Тяжелый комбинированный иммунодефицит ткид

Тяжелый комбинированный иммунодефицит ткид

Небольшое клиническое исследование показало, что генная терапия может помочь новорожденным, у которых диагностирован Х-сцепленный тяжелый комбинированный иммунодефицит (X-SCID), известный как «болезнь мальчика в пузыре».

Тяжелый комбинированный иммунодефицит — редкое тяжелое наследственное заболевание, получившее известность благодаря истории «мальчика в пузыре», Дэвида Веттера, который сразу после рождения был помещен в стерильную среду и прожил в ней 12 лет. Самая распространенная форма этого заболевания — сцепленный с Х-хромосомой иммунодефицит (X-SCID); его причина — мутация в гене субъединицы гамма рецептора интерлейкина-2 (IL2RG). Дети с такой мутацией крайне восприимчивы к инфекциям и без лечения обычно умирают в первые годы жизни. Им делают трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток от братьев, сестер или родителей, однако даже если удается найти подходящего донора, трансплантация сопряжена с множеством осложнений. И даже если не случится такого несчастья, как с Дэвидом (ему пересадили костный мозг родной сестры и при этом инфицировали онкогенным вирусом Эпштейна — Барр), многие пациенты остаются на пожизненном лечении. Для подобного заболевания считается оправданным применение генной терапии: оно опасно для жизни, и эффективное лечение другими методами доступно не всем.

Промежуточные результаты очередной экспериментальной генной терапии опубликованы в New England Journal of Medicine. Терапию разработали в Национальном институте аллергии и инфекционных заболеваний NIH (NIAID) и Детской исследовательской больнице Св. Иуды в Мемфисе (Теннесси). В испытаниях участвовали восемь детей в возрасте от 2 до 14 месяцев, которым недавно был поставлен диагноз X-SCID и для которых не удалось найти генетически совместимого донора.

Генная терапия производилась ex vivo (вне организма). Из костного мозга пациента получали стволовые клетки, и специально сконструированный лентивирус — вектор для переноски генетического материала — доставлял в них немутантную копию гена IL2RG. Затем модифицированные клетки снова вводили ребенку, при этом ему назначали в небольших дозах бусульфан, препарат для химиотерапии, чтобы помочь клеткам прижиться в костном мозге.

В течение трех-четырех месяцев после генной терапии у семи из восьми детей наблюдалось нормальное количество иммунных клеток различных типов, включая Т-клетки, В-клетки и естественные киллеры (NK). У восьмого участника сначала было мало Т-клеток, но их количество значительно увеличилось после того, как модифицированные клетки ввели повторно. Вирусные и бактериальные инфекции, которые были у детей до начала лечения, впоследствии прошли. Серьезных осложнений не отмечено, хотя у некоторых детей проявились ожидаемые побочные эффекты, например, сниженное количество тромбоцитов после химиотерапии. Детей наблюдали более года после терапии, у них существенно улучшилась функция иммунной системы, и в целом они развиваются нормально.

«Эти захватывающие новые результаты показывают, что генная терапия может быть эффективным вариантом лечения для детей с этим чрезвычайно серьезным заболеванием, особенно для тех, у кого нет оптимального донора для трансплантации стволовых клеток. Это достижение дает им надежду на развитие полностью функциональной иммунной системы и шанс жить полноценной здоровой жизнью», — говорит Энтони Фаучи, директор NIAID.

Аналогичную терапию также испытывают на детях старшего возраста и молодых людях, в том числе тех, кому ранее проводили трансплантацию донорских клеток.

По сравнению с ранее опробованными стратегиями генной терапии для X-SCID, использующими другие векторы и схемы химиотерапии, нынешний подход представляется более безопасным и эффективным. В других исследованиях у пациентов восстанавливалась функция Т-клеток, но функция В-клеток и NK — не полностью. В текущем исследовании четырем детям отменили внутривенное введение иммуноглобулинов для получения иммунитета. У трех из этих четырех развился иммунный ответ на плановые вакцины, а это означает, что В-клетки функционируют нормально. Кроме того, лентивирусный вектор, использованный в новом исследовании, более безопасен.

Исследователи продолжают следить за младенцами, чтобы оценить длительность восстановления иммунитета и долгосрочные побочные эффекты. Предполагается, что в дальнейших исследованиях будет участвовать большее число пациентов различного возраста.

Тяжёлым комбинированным иммунодефицитом (SCID) является патология, которая известна как синдром мальчика в пузыре, поскольку больные люди сильно уязвимы перед инфекционными болезнями и должны пребывать в стерильной среде. Данный недуг — результат сильного повреждения в иммунной системе, поэтому последняя считается практически отсутствующей.

Это заболевание, которое относится к категории первичных иммунодефицитов и обусловлено множественными молекулярными дефектами, приводящими к тому, что нарушаются функции Т-клеток и В-клеток. Иногда нарушаются функции клеток-киллеров. В большинстве случаев диагноз заболевания ставится в возрасте до 3 месяцев от рождения. И без помощи врачей такой ребенок очень редко сможет прожить больше двух лет.

О болезни

Каждые два года экспертами Всемирной организации здравоохранения очень внимательно пересматривается классификация этого заболевания и согласуется с современными методами борьбы, касающихся нарушений иммунной системы и иммунодефицитных состояний. За последние несколько десятков лет ими было выделено восемь классификаций болезни.

Читайте также:  Справка для бассейна ребенку где сделать

Тяжелый комбинированный иммунодефицит довольно-таки хорошо изучен в мире, и всё же выживаемость больных детей не очень высока. Здесь важна точная и специфическая диагностика, которая будет учитывать неоднородность патогенеза иммунных нарушений. Однако она зачастую проводится или в неполном объеме, или несвоевременно, с большим опозданием.

Типичные инфекции и болезни кожи — наиболее распространенные признаки тяжелого комбинированного иммунодефицита. Причины рассмотрим ниже. Как раз именно они помогают в постановке диагноза у детей.

Учитывая, что в последние годы достижения в генной терапии и возможности пересадки костного мозга шагнули далеко вперед, пациенты с SCID имеют хорошую возможность развития здоровой иммунной системы и, как следствие, надежду на выживание. Но все же, если стремительно развивается серьезная инфекция, то прогноз зачастую бывает неблагоприятным.

Причины заболевания

Главная причина тяжелого комбинированного иммунодефицита — это мутации на генетическом уровне, а также синдром «голых» лимфоцитов, недостаточность молекул тирозинкиназы.

К этим причинам относятся такие инфекции, как гепатит, пневмония, парагрипп, цитомегаловирус, респираторно-синцитиальный вирус, ротавирус, энтеровирус, аденовирус, вирус простого герпеса, ветряной оспы, золотистый стафилококк, энтерококки и стрептококки, синегнойная палочка. Также предрасположенность вызывают грибковые инфекции: желчный и почечный кандидоз, Candida Albicans, легионелла, моракселла, листерия.

Многие из этих патогенных факторов присутствуют и в организме абсолютно здорового человека, но при формировании неблагоприятных условий может произойти такая ситуация, когда защитные свойства организма снизятся, что, в свою очередь, спровоцирует развитие иммунодефицитных состояний.

Отягчающие факторы

Что может спровоцировать тяжелый комбинированный иммунодефицит? Присутствие у больных детей материнских Т-клеток. Это обстоятельство способно вызвать покраснение кожи с Т-клеточной инфильтрацией, повышение количества печеночного фермента. Неадекватно организм может отреагировать и на неподходящий трансплантат костного мозга, переливания крови, отличающейся по параметрам. К признакам отторжения можно отнести: разрушение билиарного эпителия, некротическую эритродермию на слизистой кишечника.

В прошлые годы новорожденных детей вакцинировали вирусом коровьей оспы. В связи с этим детки с тяжелыми иммунодефицитными состояниями умирали. На сегодняшний день вакцину БЦЖ, которая содержит в своем составе бациллу Кальметта-Герена, применяют во всем мире, но и она нередко является причиной смерти детей с этим заболеванием. Поэтому очень важно помнить, что больным SCID категорически запрещены живые вакцины (БЦЖ, ветряной оспы).

Основные формы

Тяжелый комбинированный иммунодефицит у детей – заболевание, характеризующееся разбалансировкой Т- и В-клеток, вследствие чего возникает ретикулярный дисгенез.

Это довольно редкая патология костного мозга, которая характеризуется уменьшением количества лимфоцитов и полным отсутствие гранулоцитов. На производство эритроцитов и мегакариоцитов оно никак не влияет. Это заболевание характеризуется недоразвитостью вторичных лимфоидных органов, а также является очень тяжелой формой SCID.

Причиной данного дисгенеза является невозможность предшественников гранулоцитов формировать здоровые стволовые клетки. Поэтому искажаются функции кроветворения и костного мозга, клетки крови не справляются со своей функцией, соответственно иммунная система не может защитить организм от инфекций.

Другие формы

К другим формам SCID относятся:

  • Дефицит альфа-1 антитрипсина. Недостаток Т-клеток, и, как следствие, отсутствие активности в В-клетках.
  • Дефицит аденозиндезаминазы. Недостаток этого фермента может привести к избыточному скоплению токсичных продуктов метаболизма внутри лимфоцитов, что вызывает отмирание клеток.

  • Дефицит гамма-цепей Т-клеточного рецептора. Он обусловлен мутацией гена на Х-хромосоме.
  • Дефицит янус-киназы-3, дефицит CD45, дефициты CD3-цепи (комбинированный иммунодефицит, при котором возникают мутации в генах).

Среди медиков бытует мнение, что существует некая группа нераспознанных иммунодефицитных состояний.

Причины и симптомы тяжелого комбинированного иммунодефицита часто взаимосвязаны.

Однако имеет место еще ряд редких генетических заболеваний иммунной системы. Это комбинированные иммунодефициты. Они имеют менее тяжелые клинические проявления.

Больным с такой формой дефицита помогает пересадка костного мозга и от родственников, и от посторонних доноров.

Проявления недуга

Эти состояния характеризуются следующими проявлениями:

  • Тяжелые инфекции (менингит, пневмония, сепсис). При этом для ребенка со здоровым иммунитетом они могут не представлять серьезной угрозы, тогда как ребенку с тяжелым комбинированным ИД (ТКИД) несут смертельную опасность.
  • Проявления воспалений слизистых оболочек, увеличение лимфоузлов, респираторные симптомы, кашель, хрипы.
  • Нарушения функции почек и печени, поражения кожи (покраснения, сыпь, язвы).
  • Молочница (грибковые инфекции половых органов и ротовой полости); проявления аллергических реакций; ферментные нарушения; рвота, диарея; плохие результаты анализов крови.

Диагностировать тяжелый иммунодефицит в настоящее время становится все сложнее, так как очень широко распространено применение антибиотиков, которые в свою очередь в качестве побочного эффекта имеют свойство изменять характер течения заболеваний.

Читайте также:  Степень сколиоза с которой не берут в армию

Лечение тяжелых комбинированных иммунодефицитов представлено ниже.

Методы терапии

Так как, в основе метода лечения таких тяжелых иммунодефицитов лежит пересадка костного мозга, то иные методы лечения, практически неэффективны. Здесь необходимо учитывать возраст больных (от момента рождения и до двух лет). Детям обязательно нужно оказывать внимание, проявлять к ним любовь, ласку и заботу, создавать уют и положительный психологический климат.

Члены семьи и все родственники должны не только поддерживать такого ребенка, но и сохранять внутри семьи доброжелательные, искренние и теплые отношения. Изолирование больных деток недопустимо. Они должны находиться дома, внутри семьи, получая при этом необходимое поддерживающее лечение.

Госпитализация

Госпитализация в стационар требуется при наличии тяжелых инфекций, или если состояние ребенка нестабильно. При этом нужно обязательно исключить контакт с родными, перенесшими в недавнем времени ветряную оспу или какие-либо другие вирусные заболевания.

Также необходимо соблюдать в строгости правила личной гигиены всех членов семьи, находящихся рядом с ребенком.

Стволовые клетки для трансплантации получают в основном из костного мозга, но в некоторых случаях для этой цели может подойти пуповинная кровь и даже периферическая от родственных доноров.

Идеальным вариантом является родной брат или сестра больного ребенка. Но могут быть успешными пересадки и от «связанных» доноров, то есть матери или отца.

Что говорит статистика?

По статистике (за последние 30 лет) общий процент выживаемости пациентов после операций составляет 60-70. Больше шансов на успех в том случае, если пересадка проведена на ранних этапах развития заболевания.

Операции такого рода должны проводиться в специализированных медицинских учреждениях.

Итак, в статье был рассмотрен тяжелый комбинированный иммунодефицит у ребенка.

, MD, PhD, Cleveland Clinic Lerner College of Medicine at Case Western Reserve University

Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД) представляет собой первичное иммунодефицитное нарушение, которое включает в себя комбинированные нарушения гуморального и клеточного иммунитетов. Он вызван мутациями одного из многих различных генов (например, для аутосомно-рецессивных форм, янус-киназы 3 [ JAK3], протеинтирозинфосфатазы, рецепторов С-типа [ PTPRC или CD45], активирующих рекомбинацию генов 1 [ RAG1] и 2 [ RAG2]). Существуют различные формы ТКИД, являющиеся аутосомно-рецессивными дефектами, поэтому для того, чтобы у младенцев наблюдались проявления ТКИД, один и тот же ген должен иметь мутации на обеих хромосомах.

Существует 4 различных фенотипа аномальных лимфоцитов. При всех формах ТКИД, Т-клетки могут отсутствовать (Т-), количество В-лимфоцитов и/или естественных клеток-киллеров (NK) может быть либо низким, либо полностью отсутствовать (В-, NK-), либо быть в норме или высоким (В + ; NK + ), в зависимости от формы ТКИД. Но даже если уровень В-лимфоцитов нормальный, то из-за отсутствия Т-лимфоцитов они не могут нормально функционировать. Функция естественных клеток-киллеров обычно ухудшается.

Наиболее часто встречается сцепленный с X- хромосомой тип наследования. При этой форме повреждается gamma-цепь, общая субъединица рецепторов ИЛ-2 (данная цепь является компонентом по крайней мере 6 цитокиновых рецепторов) и это наиболее тяжелая форма; фенотип этой формы Т-, В + , НК-. Это происходит по причине мутаций гена гамма рецептора IL-2 ( IL-2RG).

Две наиболее распространенные формы являются результатом недостаточности аденозин дезаминазы (АДА), что ведет к апоптозу предшественников В-, Т-лимфоцитов и естественных клеток-киллеров; фенотип этой формы Т-, В-, NK-.

Еще одна часто встречающаяся форма возникает вследствие недостаточности альфа -цепи в рецепторе ИЛ-7; фенотип Т- В + NК + .

Клинические проявления

У большинства детей с ТКИД к 6 месяцам развиваются кандидоз, персистирующие вирусные инфекции, вызванные Pneumocystis jirovecii пневмония, диарея, приводящие к нарушению развития. У многих после введения материнских лимфоцитов или гемотрансфузии развивается болезнь «трасплантат против хозяина». Другие пациенты доживают до 6–12 мес. Эксфолиативный дерматит может развиваться как часть синдрома Оменна, аутосомно-рецессивной формы ТКИД, который является причиной эритродермии, десквамации, алопеции, хронической диареи, задержки в развитии, лимфаденопатии, эозинофилии, гепатоспленомегалии и повышенного уровня IgE в сыворотке крови. Недостаточность АДА может привести к аномалиям костей. При всех формах тимус чрезвычайно мал, а лимфоидная ткань уменьшена или отсутствует.

Без ранней диагностики и правильного лечения все формы ТКИД заканчиваются смертью в младенческом возрасте.

Диагностика

Профилактический неонатальный скрининг с использованием теста Т-рецепторных эксцизионных колец (TREC)

Наличие персистирующих инфекций

Тесты на пролиферацию лимфоцитов в ответ на стимуляцию митогеном

Скрининг всех новорожденных с использованием теста TREC часто рекомендуется и рутинно проводится во многих штатах США.

Наличие тяжелого комбинированного иммунодефицита предполагается у младенцев, имеющих в анамнезе персистирующие инфекции или другие характерные проявления. Проводится общий и дифференцированный анализ крови, включая лейкоцитарную формулу, измеряются уровни иммуноглобулина. Определяется пролиферация лимфоцитов в ответ на стимуляцию митогенами и функция антител.

Читайте также:  Стандарты лечения орви у беременных

Диагноз ставится на основании наличия:

Низкого количества или отсутствия Т-лимфоцитов

Отсутствия пролиферации лимфоцитов в ответ на стимуляцию митогеном

Возможно приведение других исследований с целью определения типа ТКИД; в том числе, проточной цитометрии для определения количества T-, B-клеток и естественных клеток-киллеров. Измеряются уровни АДА и пурин нуклеозид фосорилазы в эритроцитах и лейкоцитах, а также в фибробластах. Могут быть проведены исследования инактивации Х-хромосомы с целью определения, является ли ТКИД сцепленным с Х-хромосомой. Для определения тяжести и прогноза заболевания, врачи часто проводят исследования пациентов на наличие общих мутаций, характерных для ТКИД (таких, как IL-2RG, RAG1 и RAG2, JAK3, Artemis [ DCLRE1C]).

Генетическое исследование родственников не рекомендуется, за исключением родственных доноров, родившихся после постановки диагноза.

Лечение

Поддерживающее лечение, включающее заместительную терапию иммуноглобулинами, антибиотики и противогрибковые препараты

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Заместительная ферментная терапия при дефиците аденозин дезаминазы (AДA)

Генная терапия ТКИД с дефицитом AДA

Больные с тяжелой формой комбинированного иммунодефицита должны быть изолированы.

Заместительная терапия с применением иммуноглобулина, назначение антибиотиков (в том числе для профилактики P. jirovecii) и противогрибковых препаратов могут помочь предотвратить инфекции, но не являются терапевтическими методами.

90–100% пациентов с ТКИД и его формами трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от HLA-идентичного, подобранного по смешанной лейкоцитарной культуре сибса, восстанавливает иммунитет. Если невозможно подобрать HLA-идентичный сибс, используется гаплоидентичные гемопоэтические стволовые клетки одного из родителей с тщательно отмытыми Т-лимфоцитами. Если ТКИД диагностируется в возрасте 3 мес., выживаемость после трансплантации с любым типом гемопоэтических стволовых клеток составляет 96%. Предимплантационная химиотерапия не обязательна, т. к. у реципиента отсутствуют Т-лимфоциты, и поэтому невозможно развитие реакции отторжения трансплантата.

Пациентам с АДА-недостаточностью, которым не показана трансплантация костного мозга, вводят полиэтиленгликоль – модифицированный бычий АДА, один или два раза в неделю.

При ТКИД с дефицитом AДA было успешным применение генотерапии; о последующих случаях возникновения лейкозов или лимфом не сообщалось. Генная терапия также успешна при Х-сцепленной форме ТКИД, но она может вызвать Т-кпеточную лейкемию, что ограничивает использование этого метода. Применение генной терапии для других форм ТКИД находится на стадии исследования.

Основные положения

Тяжёлый комбинированный иммунодефицит (ТКИД) подозревают в случаях, если у детей развиваются рецидивирующие инфекции, реакция «трансплантат против хозяина» или эксфолиативный дерматит.

Подтверждение диагноза осуществляется при наличии у пациента лимфопении, низком количестве Т-лимфоцитов и отсутствии пролиферации лимфоци­тов в ответ на митогены.

Для идентификации типа ТКИД проводят определение количества T-, B-клеток и естественных клеток-киллеров.

В профилактических целях назначают иммунный глобулин и противомикробные препараты.

Трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток проводят как можно раньше.

Если для пациентов с ТКИД с дефицитом AДA не применялась трансплантация костного мозга, используют замену AДA, а в некоторых случаях генную терапию.

Больные с комбинированными нарушениями гуморального и клеточного иммунитета страдают тяжелыми, часто оппортунистическими инфекциями, которые без трансплантации костного мозга приводят к смерти в грудном возрасте. Считается, что распространенность таких дефектов невелика. Однако их истинная частота неизвестна, так как скрининг новорожденных на какое-либо из этих нарушений не проводится. Не исключено, что многие случаи смерти от инфекций в грудном возрасте связаны именно с комбинированными нарушениями иммунитета.

В основе синдромов тяжелого комбинированного иммунодефицита (ТКИД) лежат мутации различных генов, приводящие к выпадению всех адаптивных иммунных реакций, а в некоторых случаях и к отсутствию NK-клеток. Для этих синдромов характерны наиболее тяжелые нарушения иммунитета.

Патогенез тяжелого комбинированного иммунодефицита

В типичных случаях тимус очень маленький и весит менее 1 г. Обычно он остается в области шеи, содержит крайне мало клеток, граница между корковым и мозговым веществом в нем неразличима, тельца Гассаля отсутствуют. Эпителий тимуса сохранен. В фолликулярной и паракортикальной областях селезенки лимфоциты практически отсутствуют. Лимфатические узлы, миндалины, аденоиды и пейеровы бляшки либо отсутствуют, либо в значительной степени недоразвиты.

Клинические проявления тяжелого комбинированного иммунодефицита. Уже в первые месяцы жизни у больных возникают понос, пневмония, средний отит, сепсис и кожные инфекции. Вначале ребенок растет нормально, но понос и инфекции приводят к его резкому истощению. Такие оппортунистические инфекции, как Candida albicans, P. carinii, ветряная оспа, корь, парагрипп 3, ЦМВ, вирус Эпштейна-Барр, аденовирус и БЦЖ, оказываются смертельными.

Чужеродные ткани у больных не отторгаются, что создает опасность реакции «трансплантат против хозяина», обусловленной проходящими через плаценту материнскими Т-лимфоцитами, а также Т-лимфоцитами, присутствующими в необлученных препаратах крови или аллогенном костном мозге.

С самого рождения отмечается лимфопения (

Ссылка на основную публикацию
Тяжело сделать глубокий вдох причины как лечить
Коронавирус — заболевание, которое в первую очередь поражает дыхательный аппарат человека. Дыхание при коронавирусе изменяется, в случае заражения легким человека...
Тяжело дышать на выдохе
Диспноэ, или же затруднение дыхания, одышка – неприятный и опасный симптом, который может свидетельствовать о серьезных заболеваниях. Что делать, когда...
Тяжело дышать после еды при беременности
Почему вместе с беременностью возникают проблемы со здоровьем, которых раньше не было? Три четверти беременных с одышкой прежде никогда не...
Тяжелое дыхание и кашель у взрослого
Значение дыхания для организма трудно недооценить. Но человек не задумывается о сложности физиологических процессов, обеспечивающих жизнедеятельность, пока какой-то из них...
Adblock detector