Туберозный склероз у детей лечение

Туберозный склероз у детей лечение

Margaret C. McBride

, MD, Northeast Ohio Medical University;

, MD, Northeast Ohio Medical University

  • 3D модель (0)
  • Аудио (0)
  • Боковые панели (0)
  • Видео (0)
  • Изображения (4)
  • Клинический калькулятор (0)
  • Лабораторное исследование (0)
  • Таблица (1)

С разрешения издателя. Из Puduvalli V: Atlas of Cancer . Edited by M Markman and R Gilbert. Philadelphia, Current Medicine, 2002.

Туберозный склерозный комплекс (ТСК) — это нейрокутанный синдром, который возникает у 1 из 6000 детей; 85% случаев развиваются из-за мутации гена TSC1 (9q34), который контролирует выработку гамартина, или гена TSC2 (16p13.3), который контролирует выработку туберина. Эти белки действуют как супрессоры роста. Если один из родителей имеет заболевание, дети имеют 50%-ный риск его возникновения. Тем не менее новые мутации являются причиной 2/3 случаев.

Пациенты с туберозным склерозом (ТС) имеют опухоли или аномалии, которые проявляются в разном возрасте и в разных органах, в том числе в

Туберомы в ЦНС прерывают поток нервных импульсов, что ведет к задержке развития и когнитивным нарушениям и может привести к возникновению судорожных приступов, в том числе инфантильных спазмов. Иногда туберомы разрастаются и перекрывают поток СМЖ из боковых желудочков, приводя к односторонней гидроцефалии. Иногда туберомы подвергаются злокачественному перерождению в глиомы, особенно в субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы (SEGAs).

Кардиальные миомы могут развиваться внутриутробно, что может привести к сердечной недостаточности у новорожденных. Эти миомы, как правило, исчезают со временем и не вызывают симптомов позже в детстве или в зрелом возрасте.

Опухоли почек (ангиолипомы) могут развиваться у взрослых, а поликистоз почек может развиться в любом возрасте. Заболевания почек могут привести к артериальной гипертензии.

Поражения легких, такие как лимфангиолейомиоматоз, развивается, в основном, у девочек-подростков.

Клинические проявления

Проявления существенно различаются по степени тяжести. Как правило, присутствуют повреждения кожи.

У младенцев с повреждением ЦНС может развиваться определенный тип судорог, так называемый инфантильный спазм. У детей с этим заболеванием могут развиваться другие типы судорог, умственная отсталость, аутизм, нарушения обучаемости или поведенческие проблемы.

Ахроматические бляшки в сетчатке распространены и могут быть видны при офтальмоскопии.

Часто отмечается питтинг эмали постоянных зубов.

Кожные симптомы включают:

первоначально бледные гипопигментные макулы, которые развиваются в младенчестве или раннем детстве;

Ангиофибромы лица (ангиосебофиброматоз), которые развиваются в позднем детстве

врожденные шагреневые пятна (повышенные поражения, соответствующие апельсиновой корке), как правило, на спине;

Пятна цвета кофе с молоком

Подногтевые фибромы, которые могут развиться в любое время в детстве или раннем взрослом возрасте

Пятна в виде листа ясеня представляют собой депигментированные пятна, присутствующие у > 90% пациентов с туберозным склерозом. Области имеют длину от 1 до 3 см и могут быть лучше видны в ультрафиолетовом свете (лампа Вуда).

На этой фотографии показана ангиофиброма (аденома сальных желез), расположенная симметрично на щеках пациента со сложным туберозным склерозом.

Пятна цвета кофе с молоком ─ это гиперпигментированные макулы (коричневатого или корфейного цвета).

Опухоль Коенена представляет собой околоногтевые и подногтевые фибромы (папулы от красноватого до телесного цвета, появляющиеся со стороны ногтевого валика) у пациентов с комплексом туберозного склероза.

Диагностика

Идентификация поражений кожи

Получение снимков пораженных органов

Международная консенсусная конференция по туберозно-склерозному комплексу, проводившаяся в 2012 году (The International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference of 2012), определила первичные и вторичные критерии для проведения точной или возможной диагностики туберозного склероза (1; см. Таблица Критерии Международной консенсусной конференции по туберозно-склерозному комплексу (TSC) для диагностики туберозного склероза (Table International Tuberous Sclerosis Complex (TSC) Consensus Conference Criteria for the Diagnosis of TSC)).

Для постановки диагноза ТС за этими критериями требуется наличие обоих следующих критериев:

Идентификация патогенной мутации либо гена TSC1, либо гена TSC2 в ДНК из здоровой ткани

2 больших признака или 1 большой признак с ≥ 2 малыми признаками

Для постановки возможного диагноза комплекса туберозного склерозатребуется наличие следующих критериев:

Либо 1 большой признак, либо ≥ 2 малых признаков

Критерии Международной консенсусной конференции по туберозно-склерозному комплексу (TSC) для диагностики туберозного склероза

Первичные (большие) признаки*

≥ 3, не менее 5 мм в диаметре

Aнгиофибромы лица (аденомы сальных желез) или фиброзные бляшки на лбу/скальпе

Множественные гамартомы сетчатки

Вторичные (малые) признаки*

Кожные повреждения «конфетти»

Участки точечной гипопигментации, обычно на конечностях

Многочисленные углубления в эмали зубов

Фибромы ротовой полости

Пигментная абиотрофия сетчатки

Множественные кисты почек

*Для постановки диагноза ТС за этими критериями требуется наличие обоих следующих критериев:

Идентификация патогенной мутации либо гена TSC1, либо гена TSC2 в ДНК из здоровой ткани

2 больших признака или 1 большой признак с ≥ 2 малыми признаками

Возможный диагнозТС требует наличия следующих критериев:

Либо 1 большой признак, либо ≥ 2 малых признаков

† Включает корковые туберы и радиальные миграционные тракты в белом веществе головного мозга.

‡ Сочетание двух первичных клинических признаков (лимфангиолейомиоматоз и ангиомиолипома) без других признаков не дает основания для постановки диагноза.

По материалам Northrup H, Krueger D, and on behalf of the International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group: Tuberous sclerosis complex diagnostic criteria update: Recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference. Pediatr Neurol 49(4):243–254, 2013. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2013.08.001.

Физикальное обследование проводят с целью определения типичных поражений кожи. Офтальмоскопия должна быть проведена для проверки на наличие бляшек на сетчатке.

ТСК можно заподозрить, если при фетальной ультрасонографии определяются сердечные миомы или в случае возникновения инфантильных спазмов.

Кардиальные или черепно-мозговые проявления могут определяться при проведении планового пренатального УЗИ. Для подтверждения диагноза необходимо проведение МРТ или УЗИ пораженных органов.

Доступно специфическое генетическое тестирование.

Справочные материалы по диагностике

1. Northrup H, D Krueger D, and on behalf of the International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group: Tuberous sclerosis complex diagnostic criteria update: Recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference. Pediatr Neurol 49(4):243–254, 2013. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2013.08.001.

Прогноз

Прогноз зависит от степени тяжести симптомов. Младенцы со слабо выраженными симптомами чувствуют себя хорошо и живут долгой и полноценной жизнью; дети с симптомами тяжелой степени тяжести могут иметь серьезную недееспособность.

У большинства детей развитие продолжается независимо от степени тяжести.

Лечение

Сиролимус или эверолимус

Лечение ТСК как симптоматическое так и специфическое:

При судорогах: противосудорожные препараты (вигабатрин при инфантильных спазмах) или в ряде случаев хирургическое лечение эпилепсии

При поражениях кожи: дермабразия или применение лазерной методики

При нейроповеденческих проблемах: применение методик управления поведением или лекарственных средств

При артериальной гипертензии, вызванной проблемами с почками: антигипертензивные препараты или операции по удалению растущих опухолей

При отставании в развитии: специальное обучение или трудотерапия

При злокачественных опухолях и некоторых доброкачественных опухолях: эверолимус

Генетическое консультирование показано для подростков и взрослых репродуктивного возраста.

Скрининг на осложнения

Все пациенты должны регулярно проходить обследование, чтобы своевременно обнаружить возможные осложнения ТСК.

Как правило, проводят следующее:

МРТ головы по крайней мере каждые 3 года, чтобы обнаружить внутричерепные осложнения;

УЗИ почек или МРТ брюшной полости каждые 3 года для детей школьного возраста и каждые 1-2 года для взрослых, чтобы обнаружить опухоли почек

Девочкам ≥ 18 лет ежегодно проводить скрининг на одышку при физической нагрузке и в покое, а также КТ с высоким разрешением каждые 5–10 лет

Периодическое нейропсихологическое тестирование и поведенческий скриннинг детей для обеспечения помощи и сопровождения в школе и поведенческие меры

Накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что сиролимус и производный от него эверолимус могут применятся для профилактики и лечения большинства осложнений туберозного склероза, несмотря на то, что до сих пор они проявили себя только при лечении субэпендимальных гигантоклеточных астроцитом. Было доказано, что у некоторых пациентов эти препараты способствуют сокращению корковых туберов, рабдомиом сердца, слишком больших для резекции, лицевых поражений, а также уменьшают приступы судорог. Исследования по применению препаратов для лечения этих и других осложнений туберозного склероза продолжаются.

Клинический мониторинг также имеет очень большое значение и порой вызывает необходимость более частых обследований пациентов. Развитие головных болей, потеря навыков или появление новых разновидностей судорожных приступов могут быть вызваны злокачественной трансформацией или ростом тубером в ЦНС, что является показанием к методам нейровизуализации.

Дефекты в генетическом аппарате человека вызывают различные тяжелые заболевания, среди которых туберозный склероз. Отсутствие генов, кодирующих белки подавляющие избыточный рост клеток, оборачивается для больного появлением множества опухолей. Это заболевание трудно диагностировать, а разработанное лечение подходит лишь для устранения симптомов.

Причины появления болезни Бурневилля

Туберозный склероз (болезнь Бурневилля-Прингла) внесен группу факоматозов. Эти генетически обусловленные состояния с прогрессирующим поражением нервной системы записаны в МКБ 10 как Q85. В рубрику также включены нейрофиброматоз, синдромы Пейтца-Егерса, Страджа-Вебера, Гиппеля-Линдау. Туберозный склероз, код которого указан как Q85.1, считается редким заболеванием, встречающимся у людей с отягощенной наследственностью. Однако в последнее время 70% зарегистрированных случаев возникали у населения, не имеющего родственников с болезнью Бурневилля. Лишь 30% больных имеют мутантные гены, унаследованные по аутосомно-доминантому типу.

Болезнь Бурневилля обусловлена мутациями в генах TSC1 и TSC2, при нарушении работы которых организм не способен контролировать патологический рост тканей с образованием опухолей. В зависимости от места дефекта в генетическом аппарате выделяют два типа туберозного склероза:

  1. Первый тип обусловлен нарушением кодирования гамартина – белка супрессора опухолей. Патология возникает из-за мутантного гена 34 локуса девятой хромосомы.
  2. Второй тип устанавливается при появлении мутации в 13 участке шестнадцатой хромосомы, которая приводит к нарушению работы туберина – белка блокирующего неконтролируемый рост клеток.
Читайте также:  Стимулированное очищение желудка

Симптомы при туберозном склерозе

Учитывая, что опухолевый рост при туберозном склерозе начинается из любой ткани, появившиеся симптомы очень вариабельны. Первые проявления болезни возникают в детском возрасте. В течение первых 5 лет жизни ребенка могут произойти опухолевые поражений глиальной ткани в центральной нервной системе, любого участка кожи, глаз и внутренних органов. Тяжесть течения болезни определяется индивидуально на основании сложившейся клинической картины. Туберозный склероз у детей при легкой степени не имеет специфических признаков, что усложняет диагностику заболевания. Более благоприятное течение ТС обусловлено отсутствием эпиприпадков, слабоумия и психического расстройства.

Туберозный склероз ЦНС

Наиболее тяжелые проявления болезни Бурневилля наблюдаются при поражении головного мозга. Туберозный склероз у детей сопровождается судорожными припадками. Именно эпилептические припадки служат поводом для тотального исследования мозга с целью поиска опухолей.

Судорожный синдром при туберозном склерозе

Взаимосвязь судорог с новообразованиями в ЦНС объясняется тем, что опухоль в процессе своего роста раздражает нейроны. Образовавшийся эктопический очаг импульсации перегружает головной мозг, из-за чего и начинается эпиприступ.

Туберозный склероз у детей с поражением головного мозга на первом году жизни манифестирует с характерными признаками:

  • Инфантильные спазмы – тяжелая форма припадков, которые сопровождаются спастическими сокращениями отдельных мышц или генерализацией судорожного приступа в период бодрствования. Особенностью синдрома Веста является серийность эпиприпадков (до 30 раз в сутки).
  • Синдром Леннокса-Гасто нередко является последствием инфантильных спазмов. Проявляется пароксизмальными эпилептическими приступами разной степени выраженности (абсанс, тонические, атонические, миоклонические) сочетающиеся с торможением в психомоторном развитии.

Особо злокачественно туберозный склероз протекает у детей до года. Возникающая эпилепсия склонна к серийности и чередованию малых припадков с генерализированными приступами. Задержка и нарушение психического здоровья ребенка проявляется агрессивным поведением, синдромом гипервозбудимости. Такая форма эпилепсии слабо поддается терапии антиконвульсантами.

Умственная отсталость при болезни Бурневилля

Часто эпилептические припадки сочетаются с умственной отсталостью у ребенка. Развитие олигофрении у больных происходит из-за формирования корковых туберов. Кора головного мозга чувствительна к любому раздражителю, а возникающие опухоли склонны смещать и разрушать важнейшие нейронные центры. Дефекты психики определяются даже на ранних этапах жизни младенца и проявляются заторможенностью или капризностью, нарушением концентрации внимания. Поздно пропадают рефлексы периода новорожденности, ребенок вялый, плохо осваивает простейшие движения (поднятие головы, сидение, стояние).

Существует закономерность между временем появления корковых опухолей и задержкой в умственном развитии. Чем раньше возраст манифестации туберов в ЦНС, тем тяжелее будет выражена умственная отсталость. При глубокой олигофрении люди теряют способность к самооблуживанию, за ними требуется постоянный уход. Легкая степень проявиться на этапе обучения, когда у ребенка возникнут проблемы с усвоением школьного материала, параллельно появляется снохождение, бессонница, ночные кошмары.

Кожные проявления туберозного склероза

Дерматологические проявления болезни Бурневилля-Прингла представляют огромную эстетическую проблему. Практически 100% людей с туберозным склерозом имеют кожные новообразования, представленные разнообразными патологическими элементами.

С рождения на теле ребенка могут присутствовать участки гипопигментации, имеющие вид белых пятен на фоне кожи нормального цвета. Также депигментация возникает на ресницах, бровях, волосах. У 14% больных наоборот появляются участки с усиленной пигментацией, тогда следует провести дифференциальную диагностику с нейрофиброматозом.

У 60-80% пациентов образуются ангиофибромы лица. Они имеют вид единичных уплотненных узлов. Ангиофибромы имеют красный или желтый цвет, размером и формой напоминают зерно проса.

При туберозном склерозе около 46% больных имеют «Шагреневую кожу». Этот эстетический дефект формируется в период от 10 до 20 лет. Туберозный склероз кожи сформирован из множества фиброзных гамартом, которые обнаруживаются при дерматоскопии. При ощупывании обнаруживаются зоны шершавой, плотной кожи размером от 0,2 см до 10 см.

Околоногтевые фибромы у пациента с туберозным склерозом обнаруживаются в 50% всех случаев. Эти опухоли усиленно развиваются в постпубертатный период. Фибромы в виде тусклых красных узелков располагаются на мягких тканях вокруг ногтя.

Офтальмологические признаки ТС

Менее половины больных с туберозным склерозом страдают от опухолей сетчатки или зрительного нерва. Их можно выявить только при проведении офтальмоскопии. При исследовании глазного дна визуально заметны одиночные или множественные узловатые новообразования. Клинически офтальмологические признаки ТС проявляются снижением остроты зрения. Иногда к основному симптому присоединяются ангиофибромы век и катаракта.

Состояние внутренних органов при болезни Бурневилля

Опухоли и псевдоопухоли (кисты) внутренних органов при туберозном склерозе находятся на 2 месте после ЦНС по тяжести течения заболевания. Смешанная симптоматика затрудняет постановку диагноза, каждый орган выдает собственную клиническую картину поражения.

  • Опухоли из сердечной мышцы проявляются аритмиями. На ЭКГ определяются фибрилляции, экстросистолия, блокады и признаки ишемии миокарда. Обычно к 6 годам рабдомиома самопроизвольно исчезает.
  • Для людей старшего возраста характерно одностороннее или двустороннее поражение паренхимы легкого. При проведении рентгенографического исследования определяется симптом «сотового легкого», что свидетельствует о множественном образовании кист в органе.
  • Новообразования ЖКТ могут располагаться в любом отделе системы. В верхних отделах пищеварительного тракта располагаются опухоли, а в нижних – полипы.
  • Поражение почек при туберозном склерозе проходит особенно злокачественно. Около 4,5% доброкачественных опухолей становятся злокачественными новообразованиями. При двустороннем поражении органов возникает почечная недостаточность, которая быстро приводит к гибели.

Диагностика болезни Бурневилля

Учитывая полиморфизм клинических проявлений, диагностировать туберозный склероз можно только при комплексной работе специалистов из узких медицинских специальностей (невролог, дерматолог, офтальмолог, кардиолог и др.).

Постановка диагноза требует проведения специальных исследований:

  • Суточный мониторинг ЭЭГ назначается для выявления эпилепсии.
  • Для визуализации головного мозга с поиском причин эктопической активности используется КТ и МРТ. КТ используется для выявления твёрдых кальцифицированных туберов и узлов. МРТ лучше визуализирует опухоли из мягкой ткани и некальцифицированные туберы. Детям до 1 года рекомендуется провести нейросонографию.
  • Диагностика болезни Бурневилля с поражением внутренних органов также проводится с использованием высокоточных методов визуализации. Для исследования почек можно применить УЗИ, рентгенографические способы исследования. Опухоли в ЖКТ определяются с помощью эндоскопических устройств.

Диагноз считается достоверным при одном первичном признаке в сочетании с двумя вторичными или третичными симптомами.

Лечение болезни Бурневилля

Помощь больным с туберозным склерозом включает в себя такие принципы:

  1. Симптоматическое лечение.
  2. Коррекция когнитивных нарушений и работа с психикой.
  3. Хирургическое лечение.

Наиболее важным пунктом в лечении болезни Бурневилля является устранение и профилактика эпилептических припадков. Подбор препарата зависит от вида эпилептического приступа. Для купирования малых припадков используется комбинация вальпроатов и карбомазепином. При крупных припадках применяется топиромат или леветирацетам. Профилактика эпилепсии необходима для предотвращения эпистатуса, приводящего к смерти больного.

Назначение ноотропов противопоказано из-за эпилепсии. Коррекция когнитивных нарушений и психических функций выполняется путем комплексного лечения у психолога.

Хирургическое лечение в случае опухоли мозга проводится нейрохирургами по строгим показаниям. Только при прогрессивном росте новообразования с нарушением в перспективе (или фактическом) структуры мозговых центров и их функций, выполняется удаление опухоли.

Туберозный склероз трудно выявить и лечить, но распространение информации о болезни поможет своевременно поставить диагноз. Делитесь ссылками на статью в соц. сетях, оставляйте комментарии и участвуйте в обсуждении темы.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: детская неврология, патогенетическая терапия, эпилептология, склероз у детей, туберозный склероз, склероз, педиатрия

Туберозный склероз – генетически гетерогенное заболевание. Приблизительно от 10 до 30% случаев туберозного склероза обусловлено мутациями в гене TSC1 (OMIM 605284) (туберозный склероз 1 типа, OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man – интерактивный каталог генетических маркеров у человека) № 191100), локализованном на 9-й хромосоме в районе 9q34, который кодирует белок гамартин. Остальные случаи болезни, частота которых, соответственно, выше, обусловлены мутациями в гене TSC2 (OMIM 191092) (туберозный склероз 2 типа – OMIM № 613254), локализованном на 16-й хромосоме в районе 16p13 и кодирующем белок туберин. Мутации в гене TSC2 ассоциированы с более тяжелыми с клинической точки зрения случаями болезни [2]. Генам туберозного склероза присущи практически 100%-ная пенетрантность и вариабельная экспрессивность [3]. Особенно это характерно для семейных случаев туберозного склероза, когда у родственников с одной и той же семейной доминантной мутацией тяжесть заболевания может различаться.

Гены туберозного склероза TSC1 и TSC2 в норме – это естественные гены-супрессоры опухолевого роста. В результате их повреждения активируется путь сигнальной передачи PI3K/Akt/mTOR. Данный каскад является ключевым регулятором роста и пролиферации клеток. В многочисленных исследованиях показано, что именно этот путь сигнальной трансдукции служит ключевым звеном патогенеза туберозного склероза. Лекарственные препараты – ингибиторы mTOR – считаются основой патогенетической таргетной системной терапии туберозного склероза. Клинические испытания лекарственных препаратов – ингибиторов mTOR успешно проводятся с 2003 г. В результате этих исследований 29 октября 2010 г. в США впервые был зарегистрирован препарат для лечения гигантоклеточных астроцитом, ассоциированных с туберозным склерозом. 3 мая 2012 г. эверолимус (препарат Афинитор) зарегистрирован и в России, показаниями к его применению являются лечение субэпендимальных гигантоклеточных астроцитом, ассоциированных с туберозным склерозом, у пациентов с 3 лет, а также лечение ангиомиолипом (AMЛ) почек у пациентов с туберозным склерозом старше 18 лет.

Подходы к патогенетической терапии туберозного склероза

Развернувшиеся в последние десятилетия активные исследования механизма опухолевой трансформации привели к идентификации ряда сигнальных путей, ответственных за регуляцию пролиферации опухолевых клеток. Инициируемые ростовыми факторами, гормонами или цитокинами, такие сигнальные пути, как правило, начинаются с тирозинкиназного каскада и заканчиваются активацией различных семейств транскрипционных факторов, контролирующих экспрессию генов клеточного деления. Выявление таких активированных при канцерогенезе сигнальных путей и подавление их активности являются одной из актуальных задач современной системной таргетной терапии. Описание ключевой роли в патогенезе туберозного склероза каскада передачи сигналов PI3K/Akt/mTOR, ответственного за интеграцию пролиферативных стимулов и активацию трансляции белков, позволило спланировать и начать клинические исследования эффективности ингибиторов mTOR в качестве препаратов патогенетической терапии туберозного склероза.

Читайте также:  Темно коричневый кал у грудничка

Рапамицин, медиатор синтеза белков, ингибирует пути сигнальной трансдукции mTOR и прямо влияет на нейрофизиологические процессы. Рапамицин также воздействует на опосредованное mTOR подавление трансляции через рецепторы к глицину и гамма-аминомасляной кислоте (GlyR/GABA-R (gamma-amino-butyric acid receptor)). Доклинические исследования на мышиных моделях и ранние клинические исследования рапамицина и его активного аналога эверолимуса (RAD001) продемонстрировали их потенциальную терапевтическую значимость при туберозном склерозе. Были определены высокоспецифичность и эффективность рапамицина и эверолимуса (RAD001) в отношении ингибирования пути Akt/mTOR, а также их терапевтическое воздействие на размеры и миелинизацию нейронов (в мышиных моделях). Ингибиторы mTOR могут нормализовать нарушенную при потере функции генов туберозного склероза активность киназы mTOR. Аналоги рапамицина могут быть эффективны в лечении различных вариантов туберозного склероза, включая субэпендимальную гигантоклеточную астроцитому (СЭГА), кожные изменения, ангиомиолипомы почек, лимфангиолейомиоматоз легких (ЛAM), почечноклеточный рак и поликистоз почек, а также связанных с туберозным склерозом эпилепсии, умственной отсталости и аутизма [4].

Возможности патогенетической терапии субэпендимальных гигантоклеточных астроцитом, ассоциированных с туберозным склерозом

У больных туберозным склерозом субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы встречаются с частотой 5–20%. СЭГА представляет собой медленно растущую глионейрональную опухоль, не способную к спонтанной регрессии. Опухоль обычно располагается в непосредственной близости к отверстию Монро. Рост опухоли связан с риском развития острой гидроцефалии, последствия которой могут быть фатальными. До последнего времени единственным способом лечения СЭГА была хирургическая резекция. Особенности локализации СЭГА делают хирургическое вмешательство затруднительным, а удаление опухоли связано с высоким риском развития интраоперационных и послеоперационных осложнений и, тем не менее, не исключает вероятность продолженного роста или рецидива опухоли. Ингибитор mTOR-1-комплекса эверолимус (RAD001) корректирует специфический молекулярный дефект, вызывающий заболевание туберозным склерозом.

По некоторым данным, подавление mTOR приводит к уменьшению объема опухолей или стабилизации СЭГА, ангиомиолипом почек, ангиофибром лица, лимфангиолейомиоматоза легких [5]. Ранее также сообщалось об активности рапамицина (другого ингибитора mTOR) в отношении СЭГА. D. Franz и соавт. опубликовали данные о пяти пациентах с СЭГА, ассоциированной с туберозным склерозом, которые получали терапию рапамицином в дозе 1,5 мг/м² ежедневно. У всех пациентов в результате лечения отмечено уменьшение объема опухоли в среднем на 65%, что позволило избежать хирургического вмешательства [6]. S. Jozwiak и соавт. приводят клиническое наблюдение за пациентом, которому ранее дважды выполняли субтотальную резекцию опухоли головного мозга. Пациенту было показано шунтирование, однако установить перитонеальный шунт не представлялось возможным из-за высокого содержания белка в спинномозговой жидкости. На фоне терапии эверолимусом в дозе 4,5 мг/м² содержание белка снизилось с 1400 до 489 мг/дл, после чего шунт был установлен. Через 6 месяцев терапии эверолимусом уровень белка снизился до 189 мг/дл. Было отмечено уменьшение размеров СЭГА: наибольший диаметр опухоли сократился с 54 до 38 мм [7].

Эффективность и безопасность эверолимуса для лечения гигантоклеточных астроцитом головного мозга, ассоциированных с туберозным склерозом, у пациентов старше 3 лет была оценена в клиническом исследовании I–II фазы (NCT00411619). В исследование включали пациентов с диагнозом «туберозный склероз», установленным в соответствии с диагностическими критериями 1998 г., и прогрессирующими СЭГА (увеличение размеров опухоли подтверждалось результатами двух и более магнитно-резонансных томографий (МРТ)), однако без кистозных изменений в головном мозге или декомпенсированной гидроцефалии. Эверолимус назначали ежедневно внутрь в начальной дозе 3 мг/м², которая в последующем могла быть модифицирована до достижения концентрации препарата в плазме крови 5–15 нг/мл. Эффективность оценивали по изменению объема СЭГА через 6 месяцев терапии препаратом (с централизованным пересмотром данных МРТ-исследований). Кроме того, оценивали влияние препарата на частоту судорожных приступов, качество жизни, нейро-когнитивную функцию. Всего с января 2007 г. по декабрь 2008 г. в исследование было включено 28 пациентов в возрасте от 3 до 34 лет, из них 22 пациента были моложе 18 лет.

Средний возраст больных в исследовании составил 11 лет. При оценке объема опухоли после 6 месяцев терапии было выявлено, что опухоль уменьшилась не менее чем на 30% у 21 пациента (75%), уменьшение объема опухоли более чем на 50% отмечено у 9 пациентов (32%). Наиболее быстрое уменьшение объема опухоли регистрировалось в первые 3 месяца терапии, при продолжении лечения эффект сохранялся или усиливался. Уменьшение общего объема опухолей в исследовании было статистически достоверным (р 50%, расчет достигаемого уровня значимости не проводился в соответствии со статистическим планом. При анализе результатов оказалось, что ответ АМЛ на лечение отмечен у 53% пациентов группы эверолимуса и ни у одного пациента группы плацебо.

Анализ мутаций генов TSC1 и TSC2 был проведен у всех пациентов. Мутации выявлены у 84% (98/116) пациентов, при этом мутации гена TSC2 выявлялись чаще мутаций гена TSC1. Ни у одного пациента с мутацией только гена TSC1 (n = 13) не было АМЛ почек с размером опухоли > 1 см. Следует особо отметить, что ответ на эверолимус отмечался независимо от генотипа. Данные о переносимости терапии существенно не отличались от опубликованных ранее. Средняя продолжительность наблюдения пациентов в исследовании составила 9 месяцев. В ходе исследования смертельных исходов зарегистрировано не было, серьезные нежелательные явления, связанные с исследуемым препаратом, отмечены у 5% (4/78) пациентов, получавших эверолимус, и у 0% (0/39) из группы плацебо. Наиболее часто отмечалось развитие язв слизистой полости рта и стоматита, инфекций верхних дыхательных путей. Аменорея развилась у 3 из 8 пациенток в возрасте ≥ 13 лет, получавших эверолимус, по сравнению с 0 из 5 пациенток группы плацебо в возрасте ≥ 13 лет. Таким образом, в исследовании III фазы EXIST-1 (NCT00789828) убедительно показано, что:

  • эверолимус приводит к значимому сокращению объема опухоли СЭГА по сравнению с плацебо;
  • эверолимус приводит к клинически значимым позитивным результатам по показателям времени до прогрессирования СЭГА и частоте ответа на лечение кожных очагов;
  • профиль переносимости эверолимуса соответствует уже известному для препарата, большинство нежелательных явлений были 1–2-й степени выраженности.

Целью другого клинического исследования эверолимуса EXIST-2 (NCT00790400) является оценка эффективности безопасности препарата у пациентов с туберозным склерозом и ангиомиолипомами почек. Таким образом, данные доклинических исследований mTOR-ингибиторов и обнадеживающие первые результаты ранних клинических исследований позволяют надеяться на то, что в ближайшем будущем появится возможность проводить патогенетическую терапию туберозного склероза и тем самым улучшать результаты лечения пациентов с различными проявлениями этого заболевания.

Клинический пример применения патогенетической терапии туберозного склероза*

Пациент X, 1995 г.р., наблюдается в МНИИ педиатрии и детской хирургии с 2005 г. с диагнозом «Туберозный склероз. Симптоматическая фокальная эпилепсия. Гигантоклеточные астроцитомы боковых желудочков мозга. Гамартома сетчатки OS. Множественные рабдомиомы сердца. Поликистоз и ангиомиолипоматоз почек». Анамнез жизни. Ребенок от 2-й физиологической беременности, роды в срок, плановое кесарево сечение. Раннее психомоторное развитие особенностей. Семейный анамнез. Не отягощен. Спорадический случай туберозного склероза.

Анамнез болезни. С рождения у пациента отмечалась белая прядь волос. Дебют эпилепсии в возрасте 9 месяцев, когда родители ребенка впервые обратили внимание на эпизоды «застывания взора». В 4 года появились вторично генерализованные эпилептические приступы. До 6 лет наблюдался неврологом с диагнозом «эпилепсия». Принимал препараты вальпроевой кислоты в монотерапии, затем в сочетании с препаратами карбамазепинового ряда без стойкого положительного эффекта. Диагноз туберозного склероза установлен в 6 лет (декабрь 2001 г.) при стационарном обследовании. Впервые были отмечены множественные гипопигментные пятна на коже туловища, фиброзные бляшки и ангиофиброма на лице. При УЗИ внутренних органов были выявлены ангиомиолипомы в почках. В правой почке выявлено образование > 3 см в диаметре. Ребенок был обследован в Российском онкологическом научном центре РАМН им. Н.Н. Блохина. Была проведена пункция образования, а затем резекция части правой почки в связи с выявлением атипичных клеток при гистологическом исследовании (24.01.2002). Снят с диспансерного учета в 2007 г.

В 2005 г. при проведении МРТ-исследования головного мозга были выявлены туберы и объемные образования вблизи отверстия Монро (рис. 1). Наблюдался нейрохирургом НИИ нейрохирургии РАМН им. Н.Н. Бурденко. В 2006 г. окулистом была выявлена гамартома сетчатки OS. С осени 2009 г. отмечается стойкое повышение артериального давления (выявлено школьным врачом при обращении по поводу головной боли). Пациенту постоянно проводилась коррекция противосудорожной терапии в связи с тяжелым течением эпилепсии.

Данные объективного обследования на момент включения в исследование NCT00789828 «Эверолимус при субэпендимальных гигантоклеточных астроцитомах, ассоциированных с туберозным склерозом». Возраст на момент включения в исследование – 15 лет и 4 месяца. При осмотре выявляются: белая прядь волос, фиброзные бляшки и ангиофиброма на лице, мягкие фибромы на шее, множественные гипопигментные пятна на туловище (рис. 2). Вес – 68,5 кг, рост – 174 см. Площадь поверхности тела – 1,82 м2. При аускультации тоны сердца звучные, ритмичные. Артериальное давление: 140/90 мм рт. ст. Пульс – 78 ударов в минуту. Частота дыхательных движений – 14 в 1 минуту. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Живот мягкий безболезненный. Печень выступает из-под края реберной дуги на 1 см, не увеличена. Селезенка не пальпируется. Дизурических явлений нет. Симптом Пастернацкого отрицательный. Стул регулярный. В неврологическом статусе: очаговой неврологической симптоматики не выявляется. Учится в коррекционной школе в 9-м классе. Мальчик активный. Ограничений в жизнедеятельности нет (оценка по шкале ВОЗ – 0). Сложные фокальные эпилептические приступы – до 10 раз в неделю. По поводу эпилептических приступов пациент получает: Ламолеп 400 мг/сут (5,8 мг/кг/сут), Топамакс 400 мг/сут (5,8 мг/кг/сут) и Кеппра 4000 мг/сут (58,8 мг/кг/сут).

Читайте также:  Удаление бородавок куркино

Пациент включен в исследование в декабре 2009 г., получал лечение активным исследуемым препаратом. Разослепление было проведено на момент первого промежуточного анализа, пациент перешел в открытую фазу исследования и продолжил прием эверолимуса. На момент начала лечения доза эверолимуса составляла 4,5 мг/м2 ежедневно, на основании результатов определения истинной концентрации в сыворотке доза повышена в апреле 2010 г. до 8 мг/м2 ежедневно. Общая продолжительность терапии – 1 год 10 месяцев. Приверженность к терапии высокая. На фоне терапии эверолимусом отмечены следующие нежелательные явления: в течение первых двух месяцев после назначения препарата отмечалось ухудшение аппетита и снижение веса. Других нежелательных явлений не зарегистрировано. Переносимость эверолимуса пациентом хорошая. Отмечалась ремиссия эпилептических приступов с декабря 2009 г. по февраль 2011 г., в настоящее время эпилептические приступы редкие – 1 раз в 2–3 месяца.

Оцениваемые проявления заболевания. Через 48 недель приема эверолимуса было проведено динамическое МРТ-исследование головного мозга пациента (рис. 3). В таблице 2 приведены изменения основных оцениваемых параметров (наибольший диаметр и объем опухоли СЭГА 1 и 2, общий объем туберов). Так, в результате лечения уменьшились размеры астроцитом и туберов. Кроме того, оценивалось состояние кожных покровов: отмечен частичный ответ на лечение (улучшение состояния кожи ≥ 50–75%) – уменьшение площади ангиофибромы и фиброзных бляшек на лице (рис. 4). В настоящее время пациент продолжает получать терапию эверолимусом.

Туберозный склероз (ТС) – это генетическая патология, при которой образовываются доброкачественные опухоли на кожных покровах и органах. Поставить точный диагноз очень тяжело, так как склероз имеет очень большой спектр клинических проявлений и зависимость от возраста ребенка.

Тяжелые формы встречаются от случая к случаю, а более легкие имеют семейный тип развития. Первые образования формируются из нескольких разновидностей клеток, и могут поражать любой из органов.

Причины туберозного склероза

Туберозный склероз имеет аутосомно-доминантный тип наследственности. К основным причинам развития ТС относят генные мутации, на 9-ой и 16-ой хромосомах которые отвечают за это заболевание. Существует две разновидности патологий, которые происходят TSC 1 и TSC 2 генах, которые в свою очередь кодируют такие белковые соединения как туберин и гамартин. Данные гены подавляют рост опухолевых клеток, и из-за этого ограничивается чрезмерный рост тканей.

Симптомы туберозного склероза

Самыми распространенными и встречающимися симптомами у всех больных на ТС являются новообразования на коже и нарушения в работе центральной нервной системы.

Кожные проявления

Высыпания на коже представлены самыми разными проявлениями, а именно: гипомеланозные макулы, пигментные плоские бляшки, которые окрашены в светло-коричневый цвет, местами темнее, участки с шелушащейся кожей, фиброзные бляшки и опухоли Коенена (см.фото).

Макулы не имеют четкой локализации и располагаются на всех кожных покровах, кроме половых органов, кистей рук и стоп. Могут появляться как у новорожденных, так и в более позднем возрасте, как в два, так и в три года. Чем старше становится дитя, тем быстрее прогрессирует заболевание и соответственно увеличивается количество пятен на туловище и ягодицах, с асимметричным расположением.

Гипопигментированные участки кожи окрашены в белый цвет, слегка матовый, и имеют листьев или овала. Характерным признаком ТС является депигментация волос, бровей и ресниц.

С 4-х летнего возраста у большей половины детей диагностируется аденома Прингла (ангиофиброма). Характерными признаками аденомы являются образования на коже похожие на узлы, размером с пшеничную крупу, но можно встретить и более крупные элементы. Узелки имеют плотную структуру, на ощупь их поверхность гладкая и с легким отблеском. Локализуются как группами, так и как одиночные элементы в области подбородка, щек, носогубного треугольнике и крыльев носа. Окрашены в оттенки желтого и красного цветов. Иногда ангиофибромы срастаются с телеангиэктазиями, что дает им более насыщенный оттенок красного. Это связано с тем, что внутри образований расположены фиброзная ткань и сверхувеличенные сосуды, и недозревший волосяной фолликул. Данные проявления наблюдаются у детей с 3-х до одиннадцати лет.

Участки с жесткой и шероховатой кожей имеют название «шагреневая кожа», представляют собой скопления гамартром, которые объединяются в единый элемент. Окрашены пятна в желтый, коричневый и розовый цвет, на вид схожи с кожурой апельсина. Располагаются в области пояснично-крестцового отдела. Размеры пятен могут быть от 1 мм и до 10 см. Шагреневая кожа начинает развиваться после достижения ребенком десятилетнего возраста.

У ¼ части детей образовываются фиброзные бляшки. Окрашены в светло-бежевый цвет, поверхность слегка шероховата, активно формируются в первые месяцы жизни ребенка. Так как бляшки начинают развиваться первыми, то и являются начальным клиническим проявлением ТС у ребенка. Но в большинстве случаев данные новообразования характерны для людей более зрелых. Расположены в основном в районе лба и волосистой части головы.

Более 30% детей имеет видоизмененные фибромы, которые представляют собой многочисленные мягкие образования, имеющие ножку и форму маленького мешочка. Расположены по всему туловищу, на шее и конечностях тела. Встречаются очень маленькие фибромы, которые порой сложно отличить от гусиной кожи.

И последний вид новообразований, который можно встретить это опухоли Коенена. Их можно обнаружить возле ногтевой пластины или непосредственно под ней, это маленькие красные узелки, размером до 10 мм. Зачастую образуются после полового созревания, у младшего поколения почти не встречаются.

Поражения нервной системы

ТС поражает не только кожные покровы, но и вовлекает в процесс нервную систему. Это проявляется развитием туберсов и субэпендимальных узлов, которые локализуются в головном мозге, что в свою очередь приводит к гидроцефалии.

При своевременной диагностике туберсов можно судить о дальнейшем развитии туберозного склероза и возможных прогнозах.

При использовании компьютерной томографии и магнитно – резонансной томографии можно определить наличие и четкое расположение субэпендимальных узлов. Их образование и разрастание в головном мозге параллельно сопровождается снижением остроты зрения, периодически возникающая рвота и головная боль.

Когда нарушается работа центральной нервной системы, то присоединяются эпилептические приступы, приостанавливается умственное развитие, иногда ребенок начинает путать день и ночь, то есть нарушаются циклы бодрствования и сна. ТС при котором отсутствуют данные проявления называют формой с неясной клинической картиной.

Почти у 90% больных детей присутствуют эпилептические припадки, которые являются одним из главных симптомов ТС. Эпилепсия может привести к задержке умственного развития малыша, а в дальнейшем сделать из него инвалида. Приступы не заставляют себя ждать, они начинают проваляться уже в первые месяцы жизни ребенка.

Параллельно с этим можно наблюдать синдром Леннокса-Гасто и синдром Веста. Но в основном эпилепсия проявляет себя слабыми спазмами, припадками соматорного характера и иногда клоническими приступами.

Задержка умственного развития наблюдается у половины больных, бывает разной степени тяжести.

Среди изменений в поведении ребенка наблюдается аутизм, агрессивный настрой к окружающей его среде и людям, повышенная двигательная активность, и как результат синдром недостатка внимания.

Кроме задержки умственного развития наблюдается торможение речевого развития. У ребенка нарастает чувство недовольства, он начинает капризничать и становится агрессивным и вспыльчивым. Замедляются двигательные реакции, и дитя становится менее разговорчивым и коммуникабельным. Чем раньше начались клинические проявления туберозного склероза у ребенка, тем тяжелее будут признаки задержки умственного развития. У таких детей нарушаются процесс засыпания, также сон сменяется частыми ночными пробуждениями, иногда бессонницей и возможными прогулками во сне.

Нарушения со стороны органов зрения связаны с образованием опухолей вблизи зрительного нерва, в некоторых случаях прямо на сетчатке. Также внешне можно заметить отек век, модификациями на радужной оболочке, развитием катаракты и косоглазия.

При ТС поражается большая часть органов, самым первым нарушаются функции сердца, под влиянием рабдомиомы. Серьезных нарушений она не вызывает, но при наличии данного вида опухоли возможна смерть в утробе матери или ребенок рождается с низким показателем Апгара. У детей наблюдается выраженный цианоз, нарушается сердечный ритм, в результате чего развивается тахикардия.

Нарушения со стороны легких наблюдается только у людей достигших тридцатилетнего возраста.

Со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдается разнообразие патологических процессов. Поражается полость рта, прямая кишка, печень и нарушение целостности эмали зубов.

Поражение мочеполовой системы, а в особенности почек практически всегда проходит бессимптомно. На обеих почках локализуются опухоли размером до 4 см, из-за них могут быть кровоизлияния, которые проявляются сильными болевыми ощущениями, резким снижением артериального давления, анемией и примесями крови в моче. И как следствие развитие хронической почечной недостаточности.

Аномалии развития скелета можно обнаружить только после рентгена, чаще всего поражаются кости черепа, конечностей и таза.

Лечение туберозного склероза у детей

К сожалению, на сегодняшний день не существует схемы лечения, которая позволила бы полностью излечить ребенка от туберозного склероза. Лечение направлено на облегчение состояния больного и устранение симптомов заболевания.

Для устранения судорог у грудных детей применяются кортикостероиды. Если удалось остановить судорожные припадки с помощью Клонозепама или Нитразепама, то можно замедлить процесс умственного недоразвития.

Для детей постарше можно использовать производные вальпроевой кислоты, Карбамазепин и Диакарб которые снижают частоту судорожных припадков, иногда их можно даже полностью устранить.

При наличии гидроцефалии ребенку проводят шунтирование.

Дети, которым удалось сохранить умственные способности, очень комплексуют из-за кожных образований, в особенности на лице. Для удаления изменений на коже используют метод дерматоабразии и использование аргонового лазера. Но ни один из них не дает 100% гарантии на то, что новообразования не появятся вновь.

К сожалению, данное заболевание имеет очень неблагоприятный прогноз, и в большинстве случаев такие пациенты живут не дольше пяти лет.

Ссылка на основную публикацию
Туберкулин производитель
Действующее вещество: Инструкция по медицинскому применению Аллерген туберкулезный очищенный в стандартном разведенииИнструкция по медицинскому применению - РУ № ЛСР-002841/07 Дата...
Туберкулезная сыпь
Вернуться к номеру Туберкулез кожи Авторы: Потейко П.И., Крутько В.С., Ходош Э.М. - Харьковская медицинская академия последипломного образования; Шевченко О.С....
Туберкулезное поражение кожи
У детей туберкулез обычно начинается с появления слабости, они перестают прибавлять в весе, становятся раздражительными. Если ребенок учится в школе,...
Туберкулинодиагностика лекция
Туберкулинодиагностика — диагностический тест для определения специфической сенсибилизации организма к микобактериям туберкулеза (МЕТ). Как специфический тест применяется при массовых обследованиях...
Adblock detector